Élevé dans une famille francophile, Ghika est envoyé par ses parents au lycée Janson de Sailly à Paris en 1919. De retour à Athènes dès l’année suivante, il apprend la peinture auprès de Constantin Parthenis. En 1923, il retourne en France pour y rester dix ans. Tout en continuant à peindre, il y étudie la littérature et la philosophie et expose plusieurs de ses œuvres au Salon des Indépendants. Dans la capitale française, il suit les cours de Roger Bissière et de Dimitris Galanis à l’Académie Ranson et se lie d’amitié avec les éditeurs Tériade et Christian Zervos, ce dernier lui consacrant plusieurs articles dans les Cahiers d’Art.

Au début des années 1930, Ghika fréquente Henri Laurens, Le Corbusier, Victor Brauner et Henri Matisse. De retour à Athènes, l’artiste fonde To Trito Mati (« le troisième œil »), la première revue consacrée aux arts et aux lettres. Dans cette publication inédite pour l’époque, Ghika et ses amis mettent en avant des œuvres d’avant-garde de Klee ou Kandinsky, ainsi que d’auteurs non encore traduits en grec comme Alfred Jarry ou James Joyce. Ghika lui-même figurait en bonne place dans sa revue, via plusieurs de ses essais sur la peinture. À travers cette publication, c’était donc tout l’art moderne qui entrait en Grèce, au bénéfice du plus grand nombre.

Après–guerre, Ghika est un artiste reconnu, exposant dans toute l’Europe, considéré comme le père du modernisme en Grèce. Avec sa peinture, il est le premier à avoir fait la synthèse entre la philosophie renaissante du cubisme et les profondeurs de l’art grec médiéval : renversement des perspectives, rejet de la ligne d’horizon, utilisation de camaïeux de couleurs expressifs plutôt que descriptifs… Ces choix plastiques renvoient à l’art byzantin, aux restes de mosaïque de Nazareth ou à l’église de Sainte-Catherine de Constantinople.

A partir de 1935, Ghika fait corps avec ce primitivisme tant décrié au XIXe siècle et se situe à une période charnière de son œuvre, entre la figuration matissienne et l’abstraction post-cubiste pour lesquelles l’artiste est reconnu internationalement.

En 1939, les écrivains Henry Miller et Lawrence Durrell rendent visite à Ghikas dans sa maison d’Hydra. C’est chez l’artiste grec que Miller a mis la première main à son célèbre roman Le Colosse de Maroussi paru en 1941.

En 1949, Ghika fonde avec Yiannis Moralis, Yannis Tsarouchis, Nikos Nikolaou, Nikos Engonopoulos et Panayiotis Tetsis, le groupe Armos. L’année suivante, il représente la Grèce à la Biennale de Venise.

En 1961, il épouse Barbara Hutchinson, précédente épouse du baron Victor Rothschild. En 1994, Ghika meurt à Athènes, cinq ans après sa femme. Sa maison familiale, au cœur de la capitale grecque, a depuis été transformée en musée. Amoureux d’Hydra, Nikos Hadjikyriakos-Ghikas a laissé son empreinte sur la célèbre île grecque qui lui consacre régulièrement expositions et hommages. Peintre, graveur, sculpteur, écrivain… Ghika a toujours cherché à retrouver l’harmonie et la pureté de l’art grec en déconstruisant des paysages cubistes baignés dans une lumière naturelle intense.