Féru de voyage, il se déplace presque constamment entre 1933 et 1943, et rencontre à Marrakech celle qui deviendra sa compagne, la peintre Jeannine Guillou. Avec elle, il traverse toute l’Italie avant de poser ses valises à Paris. La première année est difficile, et Nicolas De Staël peine à vivre de son art. D’autant que le couple accueille bientôt une petite fille, puis un fils ! Déjà, la peinture de Nicolas De Staël commence à prendre un tour plus personnel et sensiblement plus abstrait. Ses formats s’élargissent et sa réflexion esthétique laisse une plus grande place à la question de la lumière. Avant la Seconde Guerre mondiale, il s’installe à Nice avec Jeannine, et rencontre d’éminents contemporains, comme le couple Robert et Sonia Delaunay.
En 1944, alors que le ménage est revenu à Paris sous l’Occupation, De Staël commence à obtenir un début de reconnaissance artistique. La galeriste Jeanne Bucher, bientôt suivie par le collectionneur Jean Bauret, lui accorde son soutien. Ces premières années d’activité sont marquées par une véritable fièvre créatrice. Nicolas De Staël produit énormément, mais détruit aussi de manière presque systématique toutes ses œuvres ! En 1947, le peintre installe son atelier dans le XIVe arrondissement de Paris, rue Gauguet. On commence à le remarquer. Son style, caractérisé par une palette plutôt grise, aux traits précis et aux nombreux empâtements, plaît à des personnalités de la vie artistique, comme Georges Braque, lequel est devenu son ami. S’il restera toute sa vie méfiant à l’égard des institutions et des Salons, cette reconnaissance nouvelle le conduit à multiplier les collaborations et De Staël est invité à exposer chez le galeriste Jacques Dubourg. Ces soutiens arrivent malheureusement un peu tard : Jeannine Guillou s’éteint en 1946 d’une maladie qu’elle cachait depuis plusieurs années à son mari et à ses enfants, ne voulant pas augmenter la misère de leur quotidien, déjà particulièrement difficile. De Staël se remarie quelque temps plus tard, et aura trois autres enfants de sa deuxième union.