Ses premiers tableaux sont clairement marqués par une influence impressionniste, avant de se tourner vers le naturalisme, le cubisme et enfin, très progressivement, vers l’abstraction. En 1938, fraîchement diplômé, Debré décide de se consacrer exclusivement à la peinture. En 1941, il présente quelques-unes de ses œuvres à la galerie Georges Aubry, où il rencontre Picasso à qui il rend visite par la suite à plusieurs reprises élaborant, au contact du maître, une approche artistique encore plus personnelle, prise entre une sensibilité mentale et sensuelle. Ainsi bien qu’abstraite, la peinture d’Olivier Debré sera toujours, à ses yeux, liée à la réalité.
En 1946, Debré s’installe à Cachan : après 3 ans d’activité intense, il organise sa première exposition personnelle à la Galerie Bing. Ses toiles vivantes et colorées rencontrent leur premier vrai succès. Debré se rapproche d’artistes contemporains tels que Jean-Michel Atlan, Pierre Soulages ou Hans Hartung. Au cours des années 1950, sa peinture se focalise plus sur la matière que sur la couleur : animé par la volonté de rendre sur la toile les mouvements de la pensée, il utilise, dans sa série des Signes personnages notamment, la technique du couteau en aplat afin de matérialiser ces circulations mentales.
Mais ce n’est qu’à partir de 1960 qu’Olivier Debré se lance dans un nouveau type de production qui deviendra plus tard sa marque de fabrique, en se concentrant sur les paysages. Sous le prisme de ce que l’artiste nomme « l’abstraction fervente », ses couleurs s’étalent sur des toiles animées de multiples mouvements, évoquant l’émotion émergente de la contemplation d’un paysage. Par ailleurs, en héritier des impressionnistes, Olivier Debré peint la plupart du temps hors de son atelier, directement devant le paysage, afin de rendre l’instantanéité de cette contemplation émotive et personnelle. La décennie est marquée par de nombreux voyages aux cours desquels Debré ne se sépare jamais de son carnet de croquis et de ses palettes de couleurs, lui permettant de croquer des paysages d’Espagne, de Suisse, d’Italie, de Grèce…
Exposé à New York, puis à Oslo, ses paysages rencontrent un franc succès. Parcourant le monde, Debré continue à découvrir de nouveaux paysages, comme l’illustrent ses toiles représentant la vue de Vernou-sur-Brenne, depuis le jardin de la maison familiale. Du reste, certaines de ses toiles portent les stigmates de sa pratique artistique avec des traces de pluie, de sable ou même de gravier ! Dans les années 1970, Olivier Debré continue à voyager : en Norvège, il trouve de nouveaux paysages dans lesquels il s’immerge. Son travail lui vaut de recevoir plusieurs commandes publiques, comme, en 1987, celle du rideau de scène de la Comédie Française. De même, Olivier Debré répond à une commande de Louis Vuitton pour le rideau de scène de l’Opéra de Hong-Kong en 1989. Déjà sujet à de nombreuses expositions, Olivier Debré fait l’objet d’une grande rétrospective ambulante organisée par le Jeu de Paume en 1995. En 1997, la chorégraphe Carolyn Carlson lui propose de collaborer avec elle pour la création du ballet Signes, qui célèbre son univers pictural. Ce sera l’une des dernières créations d’Olivier Debré, qui s’éteint à Paris en 1999.